10.1 Wonder Drugs (기적의 약품) : 세균과의 싸움 [ 1 / 2 ]

* 이 장은 내용이 길어 둘로 나누어 올립니다

 

  펄킨이 합성 염료를 개발해 상업적으로 성공함으로써, 천연 염료 산업은 석탄산과 석유를 기반으로 한 합성 화학 산업으로 전환되었고, 유기화학 실험 기술의 실용성과 경제적 성공의 가능성을 증명하였어. 

이후 이 기술이 의약품과 플라스틱으로 확장되면서 응용 유기화학 산업이 시작되고 적극적인 투자가 증가했지.

시작은 영국 이었지만 특허 다툼과 완성품 산업에 집중한 영국을 제치고, 순수 화학과 산업계의 교류가 활발했던 독일이 19세기 후반 세계 화학 산업을 선도해. 

 

  1893년, 독일 '바이어사(Bayer & Company)'에서 일하던 화학자 ‘호프만(Felix Hofmann)’의 아버지는 심한 관절염을 앓아 ‘살리실산(Salicylic Acid)’을 복용하고 있었어. 살리실산은 버드나무(Willow tree) 껍질에서 추출한 약물로, 의학의 아버지로 불리는 ‘히포크라테스(Hippocrates)’도 해열과 통증 완화 용도로 사용했어. 다만 위를 심하게 자극하는 부작용이 있어 장기간 복용이 어려워. 

호프만은 살리실산의 수산기(-OH)가 위를 자극하는 원인일 거라고 추정하고, 수소 원자(H)를 ‘아세틸기(Acetyl group, CH3CO)로 치환한 합성 화합물을 만들어 부작용을 해결했어. 

이 물질을 Acetyl과 Spirae(살리실산을 함유한 식물명)를 합친 ‘아스피린(Aspirin)’ 으로 이름 짓고, 1899년까지도 주로 염료를 합성해 판매하던 바이어사에서 출시된 이래 지금도 가장 많이 판매되고 가장 폭넓게 쓰이는 의약품 중 하나야. 

아버지를 위해 개발하긴 했지만 신약을 아버지에게 비공식 임상 실험한, 부적절한 사례로 언급되기도 해 😅.

석유에서 추출되는 페놀과 버드나무에서 추출한 살리실산의 차이는 단지 곁사슬 COOH 🧐

 

  아스피린이 개발되던 비슷한 시기, 독일의사 ‘에를리히(Paul Ehrlich, 면역학에 대한 업적으로 1908년 노벨의학상 수상)’는 석탄산에서 유래한 염료들이 특정 섬유나 미생물에만 색을 내는 것에 주목했어. 특정 병원균에만 독성이 작용하는 염료 또는 유사한 화합물 있다면, 인체 세포에 영향을 주지 않고 선택적으로 병원균을 제거할 수 있는 방법이라 생각했고 이를 ‘마법의 탄환(magic bullet)’이라고 불렀어. 이는 오늘날 항생제와 표적치료 개념의 기반이 되었지. 

독일 지폐 200마르크에 사용된 에를리히 초상

 

  당시 매독(Syphilis) 치료에 수은(Mercury)이 사용되었는데, 실제 치료된 환자보다 죽는 환자가 더 많았고 살아도 수은 후유증에 시달렸어 (수은은 상온에서 은빛의 액체 상태로 존재하는 마법같은 특성으로 동서양을 막론하고 오래전부터 기적의 금속으로 취급받으며 잘못 쓰여왔어. 특히 매독 초기 증상을 일시적으로 완화시켜 치료 효과가 있는 것으로 잘못 알려졌어. 수은의 부작용이 널리 알려지게 된 환경오염 사건중 하나가 수은에 중독된 어류를 섭취해 발생한 ‘미나미타 병’이야). 

에를리히는 매독을 일으키는 병원균에 작용하는 ‘magic bulle’을 찾기 위해 605종의 염료 또는 유사한 화합물을 실험했고 1909년 드디어 ‘Number 606’ 비소(arsenic)가 포함된 방향족 화합물이 매독균을 선택적으로 죽이는 걸 찾아냈어. 

산학협업 하던 당시 염료 회사 ‘호크스트(Hoechst)’에서 1910년 ‘살바르산(Salvarsan)’이란 이름으로 상용화 해 큰 수익을 거두었고, 염료 회사 호크스트가 의약 회사로 전환하는 계기가 되. 

말이 쉬워 606번째지, 매독균 감염의 위험을 무릅쓰고 배양용기에 균을 배양해 각각의 염료를 배양용기에 주입하고 기다렸다가, 일일이 현미경으로 균이 얼마나 증식 되었는지 확인하는 반복적인 실험을 진행한 집념이 대단해.        

   

  이 성공 이후, 많은 화학자들이 염료의 성분을 조금씩 바꾸어 가며, 선택적으로 병원균을 죽이는 ‘화학요법(chemotherapy)’이라고 에를리히가 이름지은 신약 개발에 노력했지만, 1930까지 별다른 성과가 없었어. 그 이유는, 염료가 병원균을 죽이는 작용 메커니즘을 정확히 이해하지 못했기 때문이야.  

  1930년대 초, ‘도마크(Gerhard Domagk)’는 독일 ‘IG 파르벤 연구소 (IG Farben research group)’에서, 염료 중 하나인 ‘프론토실 레드(Prontosil Red)’가 배양접시에서 자라는 ‘연쇄상구균(streptococcus)’은 죽이지 않는데 이상하게도 감염된 쥐에 주입했을 때는 균이 죽는걸 연구했어. 그때 딸이 연쇄상구균에 감염돼 심하게 앓게 되자 임상시험을 거치지 않았지만 딸에게 투여했는데 다행이 빠르게 회복되었어. 

  이를 계기로 연구자들은 항균(antibacterial) 효과는 독성 염료가 아니라, 인체 내에서 염료 '프론토실 레드'가 분해되어 생성된 ‘설파닐아미드(Sulfanilamide)’가 항균 역할을 한다는 걸 밝혀냈어. 

이로서 체내 대사 과정을 통한 약물 활성화 항균 메커니즘을 이해하게 되었고, 배양접시의 박테리아는 죽지 않고 섭취했을때만 효과가 있는게 설명되었어.           

염료 ‘프론토실 레드’가 체내에서 분해되어 항균 역할을 하는 ‘설파닐아미드’가 만들어지는 구조식 변화